北大等揭示PFKFB3介导的内皮糖酵解促进肺动脉高压雕刻加工
时间：2022/12/19 16:51:37 编辑：
06-20
2019年6月17日，北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院洪梅团队联合奥古斯塔大学Yunchao Su和Yuqing Huo团队在国际权威期刊PNAS上发表题为“PFKFB3-mediated endothelialglycolysis promotes pulmonary hypertension”的文章，在啮齿动物PH模型中使用遗传和药理学方法的组合来揭示糖酵解调节因子PFKFB3在PH发展中在肺内皮细胞中的关键作用，发现内皮细胞PFKFB3的抑制降低了HIF2A的水平，导致生长因子，促炎细胞因子和趋化因子的产生减少，粘附分子的抑制和PH的减弱。
异常代谢，特别是有氧糖酵解或Warburg效应，已被提出作为PH发展的重要致病机制。已发现PH肺中的许多细胞类型，包括来自IPAH患者的内皮细胞，来自具有实验PH的啮齿动物的PASMC和具有IPAH的人，以及血管从IPAH患者和严重缺氧诱导的肺动脉高压小牛中分离的成纤维细胞严重依赖糖酵解来增加生长。尽管有氧糖酵解是产生腺苷5'-三磷酸（ATP）的低效方式，但它仍然提供大分子，脂质和许多其他支持增殖细胞快速生长的分子。许多糖酵解酶和糖酵解相关分子或调节剂如葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶（PFKFBs）的上调可在高血压条件下的肺细胞中观察到。尽管存在这些关联，但这些糖酵解酶或调节剂在PH发展中的功能重要性尚未确定。
为了确定PH中的内皮糖酵解增加是否是由PFKFB3的上调引起的，研究人员检测了具有PH的啮齿动物和IPAH患者的PAEC中的Pfkfb3/PFKFB3表达。结果显示，与对照啮齿动物相比，小鼠和PH大鼠的PAECs在mRNA和蛋白质水平上显示出更高水平的Pfkfb3以及更高水平的Pfkfb3活性。同样地，在来自PH肺的远端肺动脉的内皮层上检测到比在对照啮齿动物的肺的内皮层上更大的Pfkfb3免疫染色。在来自IPAH患者的PAEC中检查PFKFB3表达和功能。与来自对照受试者的那些相比，来自IPAH患者的PAEC中的mRNA和蛋白质水平的PFKFB3表达也显着增加。与对照肺相比，PFKFB3免疫染色显示在IPAH肺的远端肺动脉的内皮上PFKFB3的表达水平更高。此外，来自IPAH患者和PH大鼠的PAEC表现出增加的糖酵解。为了确定PFKFB3对IPAH患者PAEC中糖酵解增加的贡献，用Ad-shPFKFB3转导PAEC。用Ad-shPFKFB3敲低PFKFB3可抑制乳酸产生。在Seahorse测定中，PFKFB3敲低显着降低了IPAH患者的PAEC的糖酵解，糖酵解能力和糖酵解储备。这些数据表明PFKFB3有助于增加IPAH患者的PAEC中的糖酵解。
肺内皮细胞表达高水平的葡萄糖代谢酶，例如PFKFB3，并因此产生大量葡萄糖代谢物。 这些代谢物能够稳定细胞信号分子HIF2A。肺内皮细胞中葡萄糖代谢物对HIF2A的这种稳定作用刺激了生长和炎症因子的产生，从而增强了肺血管的增殖和炎症并加剧了肺动脉高压（PH）。在这项研究中，内皮细胞PFKFB3的阻断抑制啮齿动物模型中的PH发展，表明靶向葡萄糖代谢酶是治疗PH的有希望的策略。
关于肺动脉高压
肺动脉高压（PH）是一种严重的肺病，其特征在于小肺血管的重塑，导致肺血管阻力的逐渐增加并最终导致右心室衰竭和死亡。 PH的主要病理变化包括肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞（PAECs和PASMCs）的增殖和抗凋亡增加，细胞外基质的产生和积累，以及促炎细胞因子和趋化因子的局部表达以及随后白细胞向白细胞的浸润。这些病理学背后的机制仍然知之甚少，尽管在过去十年中积累了大量广泛的研究，但目前可用的治疗药物对病理性重塑的疗效有限。